Selon les experts, la technologie dite de l’ARN messager présente de nombreuses applications potentielles contre plusieurs maladies, dont les cancers. Bien au-delà de la Covid-19, une nouvelle génération de vaccins s’apprête notamment à voir le jour.
La crise sanitaire fera-t-elle office de révélateur ? Soixante ans après la découverte du concept, l’ARN messager pourrait prochainement bousculer les codes de la médecine moderne. Totalement inédite, cette technique vaccinale ne repose pas sur l’inoculation d’un virus inactivé ou atténué. Elle ne repose pas non plus sur la création d’une protéine ou un antigène. Elle se contente de transporter des informations génétiques qui encodent un antigène spécifique. Une fois injecté, le "messager" permet aux cellules de fabriquer elles-mêmes une protéine spécifique, l’antigène. A son contact, le système immunitaire produit automatiquement les anticorps correspondants. Pour faire simple, l’ARNm met l’organisme à contribution. Il lui indique comment se défendre face au virus.
Plus rapide, plus simple et moins cher
La technologie présente plusieurs avantages non négligeables, notamment en termes de temps. Contrairement aux méthodes traditionnelles, elle n’impose pas de culture en laboratoire (cellules, œufs de poule…). Moins de soixante-six jours se seront écoulés entre le séquençage du génome complet du nouveau coronavirus et les premiers tests réalisés sur l’homme. Un an après l’apparition des premiers cas en Chine, deux vaccins de ce type sont actuellement utilisés à grande échelle. Un record de précocité absolu. Toutes proportions gardées, le vaccin contre Ebola aura nécessité cinq années de travaux avant sa mise à disposition. Au cours de la décennie écoulée, la durée moyenne de développement des 21 vaccins approuvés par la FDA était estimée à huit ans, selon la revue médicale JAMA.
Autre bénéfice notable : les vaccins à base d’ARN messager peuvent être produits très rapidement et en très grande quantité, à faible coût. Plus faciles à fabriquer, ils sont également plus simples à transformer. La technologie permet de prendre en compte les éventuelles mutations génétiques dans des délais très courts, sans véritablement affecter les procédés de fabrication ni mettre en péril les chaînes de production. Une souplesse et une réactivité indispensables pour une maladie méconnue comme la Covid-19. Un atout majeur pour traiter des pathologies émergentes et instables.
Pour autant, il convient de nuancer ces avantages.
Une technologie qui doit encore faire ses preuves dans le temps
Aussi prometteuse et avantageuse soit-elle, cette méthode n’en est qu’à ses débuts. Aucun vaccin ARNm n’avait été autorisé chez l’homme… avant l’automne dernier. Qu’importent les premiers résultats cliniques et pharmaco-épidémiologiques, son efficacité en condition réelle d’utilisation reste à démontrer. Le niveau et la durée de l’immunité seront notamment des paramètres décisifs, en particulier pour les populations à risque. En l’état actuel des connaissances, la sécurité des vaccins doit également être analysée. Faute d’un recul scientifique suffisant, une surveillance au long cours des événements indésirables sera indispensable. Premier signal encourageant : aucun effet secondaire grave n’a été recensé lors des phases de test ni dans la « vraie vie ». Au Royaume-Uni, le produit utilisé a simplement été déconseillé à tout individu ayant un historique de réaction allergique importante à des vaccins, des médicaments ou de la nourriture. Autre frein à leur généralisation, les vaccins ARNm sont fragiles. Ils réclament une logistique sophistiquée pour garantir leur préservation. En raison d’une instabilité constatée à l’air ambiant, certains d’entre eux doivent être stockés à très basse température. Leur distribution pourrait s’avérer problématique, au regard des conditions particulières de conservation et des coûts associés. Le respect de la chaîne du froid est impératif pour éviter leur dégradation.
Des maladies infectieuses…
En dépit des incertitudes, l’ARN messager laisse présager l’arrivée d’une nouvelle génération de vaccins, capables de couvrir de nombreux besoins médicaux non satisfaits. Selon les spécialistes, cette technologie pourrait faciliter la mise au point de nouveaux mécanismes d’action et de nouvelles méthodes d’administration. Maladies infectieuses, hépatiques, cardiovasculaires, génétiques, respiratoires… Les applications potentielles semblent presque infinies. De multiples travaux ont d’ailleurs été engagés pour améliorer le traitement de l’insuffisance cardiaque, de la fibrose kystique, de la bronchiolite, de la mononucléose, de la mucoviscidose ou encore du VIH. Parmi les projets les plus avancés, un vaccin contre le cytomégalovirus pourrait entrer en phase finale de développement dès l’an prochain. A moyen terme, la mise au point d’un vaccin plus complet contre la grippe saisonnière pourrait également devenir réalité. Une combinaison avec des rappels périodiques contre la Covid-19 est même envisagée. Une chose est sûre : la science progresse à grand pas. Les exemples ne manquent pas. Une équipe de chercheurs de l’université de Pennsylvanie a notamment conçu un ARN messager efficace contre une souche du virus Zika*. Une très faible dose, injectée par voie intradermique, suffirait à apporter une réponse immunitaire puissante et durable. D’abord testé sur des macaques rhésus, un prototype est aujourd’hui expérimenté chez l’homme.
… aux cancers !
Au-delà des maladies infectieuses, l’ARNm trace des perspectives attrayantes en oncologie. Cette technologie pourrait permettre au système immunitaire de cibler et de détruire génétiquement des cellules cancéreuses, sans fragiliser l’organisme. Signe particulier : la plupart des programmes de recherche en cours ont une visée curative. Certains résultats préliminaires s’annoncent extrêmement prometteurs. Dans les cancers de la tête et du cou, la combinaison d’une immunothérapie médicamenteuse et d’un vaccin nouvelle génération aurait entraîné une réduction tumorale chez cinq des dix participants à une étude industrielle de phase I, dont les données intermédiaires ont été présentées lors du dernier congrès annuel de la Society for Immunotherapy of Cancer**. Chez deux d’entre eux, la tumeur avait complètement disparu. Certes, c’est une bonne nouvelle. Pour autant, chez 17 patients avec un cancer colorectal, il n'y a eu aucune réponse. A minima, cette nouvelle classe de vaccins incarne la promesse d’une médecine plus précise, plus personnalisée et plus accessible. Si leur efficacité et leur innocuité venaient à être démontrées à grande échelle, les derniers freins à l’utilisation massive de l’ARN messager seraient définitivement levés. Le recours à cette méthode pourra alors s’intensifier, avec de solides bénéfices médico-économiques à la clef. Focalisé sur l’innovation en santé, Candriam suit attentivement les nombreuses évolutions en cours dans un secteur en pleine mutation. Grâce à son comité d’experts, elle identifiera et soutiendra les technologies, les acteurs et les projets les plus pertinents.
(*) « Zika virus protection by a single low-dose nucleoside-modified mRNA vaccination », Nature (février 2017).
(**) « A phase 1, open-label, multicenter study to assess the safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 alone in subjects with resected solid tumors and in combination with pembrolizumab in subjects with unresectable solid tumors », Moderna (novembre 2020).
Maladies pulmonaires : un nouvel espoir
La technologie ne se réduit pas à la seule vaccination. Des chercheurs du MIT ont récemment développé une méthode de traitement inédite à partir d’un ARN messager, enveloppé dans une substance protectrice pour éviter sa dégradation dans l’organisme. Administré par inhalation sous forme d’aérosol non invasif, il permettrait de réparer des cellules épithéliales endommagées dans les poumons. Testé sur des souris, le procédé s’avère moins toxique et plus efficace que les injections. Cette solution pourrait être prochainement recommandée pour soigner de nombreuses maladies pulmonaires comme l’asthme, la mucoviscidose et la broncho-pneumopathie chronique obstructive. Elle pourrait également s’avérer utile pour limiter les dommages cellulaires causés par le tabac, la pollution ou des produits toxiques.
(*) « Inhaled nanoformulated mRNA polyplexes for protein production in lung epithelium », Advanced Materials (janvier 2019).
Oncologie : une découverte majeure
La découverte pourrait marquer un tournant dans la recherche d’un traitement universel contre le cancer. Une équipe de chercheurs israéliens vient de développer une technologie capable de cibler et de détruire des cellules cancéreuses, sans effets secondaires ni récidive. Baptisée CRISPR-LNPs, elle embarque un messager génétique encodant une enzyme spécifique qui agit comme un ciseau moléculaire. Selon les données publiées*, cette méthode a permis d’améliorer significativement le taux de survie global de deux cancers très agressifs : le cancer métastatique de l’ovaire (+ 80 %) et le glioblastome (+ 30 %). Testée sur des souris, elle sera expérimentée chez l’homme d’ici à trois ans. Au regard de son potentiel, cette technologie pourrait être utilisée pour traiter d’autres formes de cancers, mais aussi des maladies génétiques rares et des pathologies virales chroniques comme le Sida.
(*) « CRISPR-Cas9 genome editing using targeted lipid nanoparticles for cancer therapy », Science Advances (novembre 2020).
Rudi Van den Eynde, Head of Thematic Global Equity Management
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